EFECTELE TOXICE ALE PRODUSILOR DE METABOLIZARE AI ALCOOLULUI

Din oxidarea alcoolului rezulta acetaldehida si acetat si pare normal sa se evalueze efectele toxice ale acestuia. Desi concentratia acetaldehidei la etilici este redusa, ea manifesta unele efecte toxice, care se exercita atat pe cale indirecta cat si pe cale directa. Degradarea acetaldehidei sub actiunea aldehiddehidrogenazei, localizata in proportie de 80% in mitocondrii, se face tot pe seama NAD ca acceptor de H+, agravand astfel inversarea raportului NADH. O alta actiune indirecta rezida in eliberarea catecolaminelor.

Actiunea directa se exercita asupra sistemelor de transport a echivaletilor reducatori in mitocondrie, inhibandu-le. Inhiba de asemenea sediul 1 al fosforilarii oxidative. Majoritatea efectelor alcoolului asupra sistemului nervos central, ca si de stimulare a fluxului sangvin splahnic si de crestere a debitului coronarian sunt atribuite tot acetaldehidei. In acelasi timp, acetaldehida deprima sinteza proteinelor miocardice, explicand astfel cardiotoxicitatea alcoolului.

Soarta acetaldehidei este controversata. Ea ar putea fi convertita in acetil CoA prin intermediul formarii acetatului, a carui concentratie in sange creste dupa ingestia de alcool. Conversiunea ei directa in acetil CoA, care ar fi incorporata in diversi metabo;iti sau chiar transformata in acetat, este posibila. Cu toate ca in vitro ficatul poate sa utilizeze acetatul, in vivo acesta este in principal metabolizat in tesuturile periferice.

La nivelul tesutului adipos, acetatul este implicat in inhibarea eliberarii acizilor grasi liberi, scazand concentratia lor sangvina. Scaderea lor poate sa aiba importante consecinte metabolice.

Efectele hepatotoxice ale acetaldehidei sunt:

• 1. Creste peroxidarea lipidelor;
• 2. Leaga membranele plasmatice;
• 3. Interfera in lantul mitocondrial electron- transport;
• 4. Inhiba repararea nucleului;
• 5. Interfera cu functia microtubulilor;
• 6. Formeaza legaturi cu proteinele;
• 7. Activeaza complementul;
• 8. Stimuleaza formarea de superoxid de catre neutrofile;
• 9. Creste sinteza de colagen.

Consumul cronic de alcool are numeroase consecinte asupra organismului printre care si cresterea tolerantei fata de acesta. Acest fenomen este atribuit obisnuintei sistemului nervos central cu alcoolul. In ce conta aceasta obisnuinta? Cercetari recente au evidentiat adaptarea metabolismului la consumul prelungit de alcool, avand drept consecinta finala cresterea epurarii acesteia prin:

Accelerarea metabolizarii alcoolului

Etilicii pot sa consume cantitati mari de alcool, toleranta crescuta fiind explicata in principal prin obisnuinta sistemului nervos central. Cresterea clearance-ului sangvin al alcoolului este explicata prin exacerbarea tolerantei metabolice.

Evaluarea ADH hepatic la etilici este controversata. Majoritatea autorilor o gasesc scazuta chiar in absenta leziunilor hepatice. Se constata in schimb cresterea H extrahepatice, in particular a celei gastrice. In fapt, variatiile in concentratia ADH nu influenteaza viteza metabolizarii alcoolului, intrucat am vazut ca aceasta nu formeaza un factor limitant in oxidarea alcoolului. Dintre factorii susceptibili sa accelereze oxidarea alcoolului pe cale ADH, mentionam ATP-aza si functia mitocondriilor. Mitocondriile exacerbeaza transportul echivalentilor de H+ din citosol.

Lieber si De Carli au demonstrat ca1/2 - 2/3 din cresterea clearance-ului sanguin al alcoolului se datoreste MEOS. O dovada indirecta a rolului MEOS rezida in observatia ca medicamente de tipul barbituricelor, care stimuleaza activitatea MEOS accelereaza de asemenea clearance-ul sanguin al alcoolului.

In ceea ce priveste actiunea alcoolului asupra sistemului catalizic, aprecierile sunt controversate . La om, acvtivitatea catalizica nu este stimulata de alcool. Alcoolul creste Insa NADPH-oxidaza hepatica implicata in generarea apei oxigenate, si prin aceasta favorizeaza indirect activitatea catalazei. Se aprecieaza ca ficatul elaboreaza H2O2 in cantitate redusa si din aceasta cauza, chiar stimulareaacesteia, nu este suficienta pentru a explica accelerarea clearance-ului alcoolului pe cale catalizica.

Interactiunea alcool-medicamente

Interactiunea alcool-medicamente este cunoscuta de multa vreme. Sensibilitatea mai mare a etilicilor la unele medicamente este atribuita efectului sinergic al alcoolului si drogurilor cu actiune pe sistemul nervos central. Descoperirea rolului comun pe care sistemul microzomal il detine in metabolizarea alcoolului si a medicamentelor arunca o lumina noua asupra acestei probleme.Alcoolul stimuleaza aparatul microzomal, excretia urinara a acidului glutamic fiind un indiciu al acesteia. Alcoolul inhiba in vitro metabolizarea unor medicamente. Administrarea concomitenta de alcool si de medicamente intarzie in unele cazuri metabolizarea medicamentelor. Invers, utilizarea unor medicamente impiedica metabolizarea alcoolului. Explicatia acestor interrelatii rezida pentru unele sisteme (anilin-hidroxilaza) in utilizarea lor competitiva. In alte cazuri este incriminata interferenta dintre metabolizarea alcoolului si a medicamentelor la nivelul microsomilor sau inhibarea ADH.

Alcoolul induce proliferarea reticulului endoplasmatic neted al hepatocitului, care va avea drept consecinta cresterea activitatii enzimelor microsomale implicate in detoxifierea medicamentelor. Alcoolul stimuleaza atat concentratia citocromului P 450 si a NADPH- citocrom-P450-reductazei in reticulul endoplasmatic neted cat si concentratia in hidroxilarea medicamentelor.

Pierderi de energie legate de oxidarile microzomale

Experimental, la animale, administrarea de alcool sau de medicamente mareste consumul de oxigen fata de lotul martor. Acesta s-ar putea datora hiperactivitatii enzimelor microzomale, care se dezvolta paralel cu o utilizare crescuta a oxigenului. Intrucat fenomenele oxidative microzomale nu se insotesc de fosforilare oxidativa, se produce caldura, fara conservarea energiei chimice.

Alcoolul determina actiune dinamica specifica mai mare la etilici decat la normali deoarece alcoolul este oxidat de catre MEOS numai la primii.Acest fapt explica de ce animalele hranite cu alcool in echivalent izocaloric cu glucidele la martori au dezvoltare mai redusa. Productia excesiva de caldura la primii reprezinta o risipa de energie. Indivizii care primesc regim izocaloric pe baza de alcool pierd in greutate.

Alcoolismul se poate asocia cu o larga varietate de complicatii metabolice si endocrine: stare hipermetabolica, asemanatoare tireotoxicozei, hipoglicemie, diabet zaharat, cetoacidoza, acidoza lactica, hiperuricemie, deficit de ACTH, exces de glucocorticoizi, perturbari hidroelectrolitice, hipocalcemie, hipomagnezemie, deficit de androgeni etc. Acestea pot fi consecinta actiunii directe a alcoolului asupra ficatului si/sau asupra glandelor endocrine sau consecinta deficitelor nutritionale secundare.

Alterarea starii redox a ficatului este responsabila de hipoglicemie, in principal prin inhibarea piruvatcarboxilaza, enzima esentiala in gluconeogeneza. Nivelul insulinei serice este crescut prin stimularea celulelor -insulare de catre glucagonul in exces. In plus, alcoolul amplifica secretia de insulina, stimulata de glucoza, arginina sau tolbutamid.

Ficatul este sediul major al captarii si degradarii insulinei, astfel incat lezarea acestuia ar putea contribui la producerea hipoglicemiei. Excesul de echivalenti redusi este de asemenea incriminat In determinarea lactacidemiei si a cetoacidozei. Alcoolul stimuleaza ACTH, cortizolul, STH, catecolaminele si glucagonul. Clearance-ul testosteronului este accelerat prin stimularea enzimei microzomale -5-3-cetosteroidreductaza.

Alcoolul inhiba direct conversiunea retinolului in retinal de catre ADH, la nivelul testicolului. Deficitul de retinal inhiba spermatogeneza.

Pe langa pierderea de energie, alcoolul mai interfera utilizarea caloriilor de origine alimentara si pe alte cai (digestie,absorbtie). Alcoolul poate stimula alte cai metabolice, care nu sunt implicate in formarea legaturilor bogate in energie, ca de exemplu degradarea aminoacizilor si ciclurile metabolice inutile.

Determinarea a 15 aminoacizi in intoxicatia cronica cu alcool a evidentiat perturbari in concentratia leucinei, alaninei si -amino-N-butiratului. Leucina si aminobutiratul sunt crescute in plasma, ficat si muschi, iar alanina este scazuta. La acestea se adauga actiunea acetaldehidei care decupleaza fosforilarea oxidativa la nivel mitocondrial.

Cresterea productiei de grasimi

Sinteza colesterolului, avand sediul in reticulul endoplasmic neted, sub actiunea stimulanta a alcoolului, apare crescuta. Daca la aceasta adaugam scaderea catabolismului, manifestata prin reducerea productiei de acizi biliari, ne este usor sa intelegem acumularea colesterolului in hepatocit. Esterificarea colesterolului este impiedicata din cauza deficitului de lecitincolesterol-aciltranferaza.

La om ca si la animal, administrarea de alcool determina o usoara hiperlipemie, care intereseaza mai ales lipoproteinele cu densitate foarte joasa. Consumul cronic de alcool mareste sinterza hepatica a lipoproteinelor. De asemenea alcoolul stimuleaza activitatea L -glicerofosfat-aciltransferazei,o enzima microzomala.Catabolizarea lipoproteinelor cu continut bogat in trigliceride este anormala din cauza defectului in triglicerid-lipaza.

Sinteza crescuta a lipoproteinelor ar putea fi explicata prin cresterea disponibilitatii de acizi grasi, ca urmare a reducerii oxidarii sau exacerbarii sintezelor. S-au mai observat cresterea productiei de glicerolipide, a activitatii glicoziltransferazei din aparatul Golgi si a sintezei componentei proteinice a lipoproteinelor.

La unii etilici, productia anormala de lipide se datoreste unor factori accesori: anomalie intrinseca a metabolismului lipidic sau glucidic, pancreatita cronica, diabet, regim hiperlipidic. In timp ce administrarea unor doze medii de alcool se insoteste de hiperlipemie, dozele foarte mari, in mod paradoxal, determina scaderea trigliceridelor, a lipoproteinelor cu desitate foarte joasa, a celor cu densitate mare ca si a incorporarii glucosaminei in fractiunea glucidica a lipoproteinelor.Efectul depresor al concentratiilor mari de alcool este atribuit actiunii hepatotoxice directe a acestora.

Voteaza articolul ( Articolul este votat ca supeeeerrrr!!!.)

Acest articol a fost vizualizat de 12709 ori.

SINDROAME CLINICE