MECANISMUL AFECTARII HEPATICE

Rozatoarelor carora li s-a administrat alcool au dezvoltat numai un ficat gras. Totusi, nu s-a putut ajunge la cantitatile de alcool pe care la consuma un om, care isi ia 50% din calorii numai din alcool. Acest nivel s-a putut obtine numai la pavian, care dupa 2-5 ani de alcoolism a dezvoltat ciroza. Dovada pentru efectul direct hepatotoxic al alcoolului, in afara de modificarile nutritionale, s-a obtinut pe voluntari umani, atat normali cat si alcoolici, care dupa 300-600 ml de alcool 86% administrat zilnic timp de 8-10 zile, au dezvoltat modificari grasoase, iar la microscopie electronica s-au observat anomalii pe proba de ficat extrasa bioptic.

Acetaldehida este generata atat de sistemul ADH cat si de sistemul MEOS. Nivelul acetaldehidei sangvine la alcoolici creste dupa consumul cronic de alcool, dar numai mici cantitati parasesc ficatul. Acetaldehida este o substanta toxica responsabila de multe dintre caracteristicile hepatitei acute. Acetaldehida este extrem de reactiva si toxica; ea se leaga de fosfolipide, rezidii de aminoacizi si grupari sulfhidril. Afecteaza membranele plasmatice prin depolimerizarea proteinelor si alterarea antigenelor de suprafata. Este favorizata peroxidarea lipidelor. Acetaldehida se leaga de tubulina slabind astfel microtubulii citoscheletului. Acetaldehida reactioneza cu serotonina, dopamina si noradrenalina, rezultand compusi activi din punct de vedere farmacologic. Stimuleaza procolagenul tip 1 si sinteza fibronectinei in celulele Ito.

Modificari in potentialul redox intracelular

Cresterea marcata a raportului NADH:NAD in hepatocite, provocata de activitatea oxidativa a alcoolului are consecinte metabolice profunde. Astfel raportul redox al lactatului la piruvat este marcat crescut, conducand la acidoza. Aceasta acidoza, impreuna cu cetoza, impiedica excretia uratilor si conduce la guta. Potentialul redox alterat este de asemenea implicat in patogenia ficatului gras, formarii de colagen, alterarii metabolismului steroizilor si impiedicarii gluconeogenezei.

Mitocondria

Mitocondriile apar umflate si cu criste anormale, poate datorita acetaldehidei. Functional, oxidarea acizilor grasi si a acetaldehidei este scazuta odata cu reducerea activitatii citocromoxidazei, capacitatii respiratorii si fosforilarii oxidative.

Retentia de proteine si apa in celulele hepatice

In ficatul rozatoarelor, alcoolul inhiba secretia glicoproteinelor si albuminelor nou sintetizate de catre hepatocite. Acest lucru se datoreaza legarii acetaldehidei de tubulina, afectand microtubulii de care depinde secretia proteinelor din celula. La sobolanii alimentati cu alcool, creste cantitatea de proteine care leaga acizi grasi, in acest fel crescand totalul de proteine citosolice. Apa este retinuta proportional cu proteinele, si ca rezultat este edemul hepatocitelor, cauza majora de hepatomegalie la alcoolici.

Starea hipermetabolica

Ingestia cronica de alcool provoaca o crestere a consumului de oxigen, datorita reoxidarii crescute a NADH-ului. Necesitatile hepatice de oxigen crescute au drept rezultat un gradient de oxigen exagerat de-a lungul sinusoidelor, si de aceea necroza celulara apare in zona 3 (centriozonala). Necroza in aceasta arie poate fi hipoxica. P450-ll-E1 se gaseste in concentratiile cele mai mari in zona 3 unde schimburile redox sunt de asemena extrem de marcate.

Cantitatile crescute de grasimi pot fi de provenienta exogena (din dieta), pot proveni din tesutul adipos, fiind transportate la ficat sub forma de acizi grasi liberi, sau pot sa-si aiba originea in lipidele sintetizate chiar in ficat. Originea depinde de doza de etanol ingerata si de lipidele continute in dieta. Dupa un consum acut, izolat de alcool in cantitate foarte mare, acizii grasi gasiti in ficat isi au originea in tesutul adipos, pe cand in cazul consumului cronic de alcool, exista o sinteza crescuta si o degradare scazuta a acizilor grasi in ficat.

Afectarea imunologica a ficatului

Mecanismele imunologice pot explica evolutia ocazionala a bolii hepatice, in ciuda incetarii consumului de alcool. Totusi, aspectul histologic de hepatita cronica imuna activa este o sechela rar intalnita in excesul de alcool. Markerii virali pentru hepatita B si C trebuie sa fie absenti. Afectarea imunitatii umorale in cadrul bolii hepatice alcoolice este dovedita prin cresterea nivelului seric de imunoglobuline si depozitarea de IgA de-a lungul peretilor sinusoidali. Limfocitele circulante de la pacientul cu hepatita alcoolica sunt direct citotoxice pentru diverse celule-tinta. In stadiul activ al hepatitei alcoolice, infiltratul este in principal neutrofilic, pentru a se transforma repede in infiltrat limfocitic. Distributia si persistenta limfocitelor CD4 si CD8 in hepatita alcoolica activa progresiva si amplificarea expresiei complexelor majore de histocompatibilitate pe hepatocite si relatia lor cu necroza si hialinizarea alcoolica, sustin ipoteza ca interactiunea dintre limfocitele T citotoxice si hepatocite joaca rol in geneza sau perpetuarea bolii hepatice alcoolice. Natura stimulantului antigenic este nesigura. Antigenul nu pare a fi alcoolul sau metabolitii lui, datorita moleculelor mici , desi ele ar putea actiona ca haptene. Complexe acetaldehida-colagen au fost descoperite in biopsiile hepatice la subiectii cu boala hepatica alcoolica.

Fibroza

La alcoolici, ciroza se poate dezvolta din fibroza fara a interveni stadiul de hepatita acuta alcoolica. Mecanismul fibrozei este incert. Acidul lactic, care stimuleaza fibrogeneza, pare a fi in relatie cu oricare tip de boala hepatica severa. Fibroza se datoreaza transformarii celulelor Ito, care stocheaza grasimea, la fibroblasti si miofibroblasti. Procolagenul tip 3 este gasit in depozitele de colagen perisinusoidale. Alcooldehidrogenaza (ADH) poate fi gasita in celulele Ito din ficatul soarecelui. Desi necroza celulara este stimulul major pentru formarea de colagen, mai exista si alte posibilitati. Hipoxia centrizonala (zona 3) poate fi un stimul. Presiunea crescuta intracelulara datorita maririi hepatocitelor este un alt posibil stimul fibrogenetic. Produsii de degradare rezultati din peroxidarea lipidelor activeaza celulele Ito si stimuleaza sinteza de colagen.

Citokinele

La pacientul cirotic, sever afectat, in sangele periferic si lichidul de ascita apar frecvent endotoxine. Acestea au origine intestinala si aparitia lor se datoreaza afectarii mecanismelor de detoxifiere a endotoxinelor in sistemul reticuloendotelial si cresterii permeabilitatii intestinului. Endotoxinele elibereaza citocromii IL1, IL2 si TNF din celulele nonparenchimale. Concentratiile TNF, IL1 si IL6 circulante sunt crescute la pacientii cu alcoolism cronic. In hepatitele alcoolice, TNF produs de catre monocite si IL8, factorul chemotactic neutrofilic sunt crescute in plasma. Poate avea legatura cu neutrofilia si infiltrarea hepatica cu PMN. Este de asemenea posibil ca stimulul pentru producerea de citokine sa provina de la hepatocitele afectate de alcool. Exista o similaritate intre efectele biologice ale unor citokine si manifestarile clinice ale bolii hepatice alcoolice acute. Acestea sunt anorexia, epuizarea musculara, febra, neutrofilia si reducerea sintezei de albumine. Citokinele stimuleaza proliferarea fibroblastica. TGF-p activeaza productia de colagen din lipocite. TNF-u poate inhiba metabolismul P450 pentru medicamente, induce exprimarea pe suprafata celulelor a antigenelor HLA si cauza hepatotoxicitate. Nivelele plasmatice se coreleaza cu severitatea afectarii hepatice.

Voteaza articolul ( Articolul este votat ca supeeeerrrr!!!.)

Acest articol a fost vizualizat de 10271 ori.

SINDROAME CLINICE