DEGENERESCENTA GRASA A FICATULUI PRIN AGRESIUNEA ALCOOLICA

Fiziopatologie

Steatoza hepatica, stadiul initial al afectarii hepatice de origine alcoolica este foarte frecventa: punctia biopsie hepatica (PBH) o demonstreaza in 90 % din cazuri. Mecsnismele esentiale implicate in determinarea ficatului gras sunt:

a.aport excesiv de grasimi in hepatocit;

b.perturbarea transportului grasimilor.

Lipidele care se acumuleaza in hepatocit provin din 3 surse: alimentara, mobilizare din tesutul adipos si sinteze interhepatice. Acizii grasi de diferite origini se acumuleaza in ficat drept consecinta a perturbarilor metabolice descrise:mobilizare crescuta din tesutul adipos, eliberare redusa a lipoproteinelor din hepatocit, oxidare redusa a lipidelor in ficat, lipogeneza hepatica crescuta. Alcoolul impiedica transportul trigliceridelor din hepatocit si prin actiunea sa inhibitorie asupra functiei aparatului Golgi de secretie a lipoproteinelor.

Alcoolul asigura un aport insemnat de �calorii goale�, lipsite de acoperire in proteine si vitamine. Furnizorul principal de �calorii goale� ar fi MEOS. Se ajunge astfel relativ repede la malnutritie. In baza acestei observatii s-a emis ipoteza ca tulburarile hepatice din cadrul etilismului se datoresc in exclusivitate carentelor alimentare. Studii experimentale pe animal si om au infirmat aceasta teorie. La om impregnarea cu alcool trebuie sa depaseasca 8 ani ca sa se dezvolte ciroza.

Studiile experimentale pe om au dovedit ca administrarea alcoolului la persoane sanatoase determina in mod constant, dupa 3 saptamani, constituirea steatozei si dupa 5 saptamani a hepatitei alcoolice cu corpi Mallory. Rubin si Lieber au urmarit 2 voluntari carora li s-a aplicat o substitutie izocalorica a glucidelor cu alcoolul (46% din ratia calorica).Dupa prima zi apar degradari ale mitocondriilor si alterari citoplasmice in focar, in timp ce incarcarea grasa a hepatocitului este minima. Metamorfoza grasa devine evidenta intre a 3-a si a 10-a zi a impregnarii etilice, asociindu-se cu alterari mitocondriale, ale reticulului endoplasmic, ale ribozomilor, ale canaliculilor biliari si cu aparitia de vacuole autofage.

Steatoza uneori dispare, in pofida continuarii consumului de alcool. Aceasta ar putea fi explicata prin inducerea enzimelor microsomale non-NAD-dependente.

Urmarirea evolutiei spre ciroza s-a facut prin aplicarea biopsiei hepatice iterative la etilici. Un lot format din 28 de pacienti cu hepatita alcoolica, supravegheat timp de 10 ani a evoluat spre ciroza in 60% din cazuri, intervalul mediu de constituire al acesteia fiind apreciat la 1,5 ani. Formarea septurilor conjunctive este precedata de cresterea activitatii enzimei prolilhidroxilaza.

Studiile experimentale analizate reprezinta tot atatea dovezi pertinente asupra relatiei dintre abuzul de alcool si ciroza hepatica si asupra rolului hepatitei etilice sub acute ca etapa intermediara.

Inegalitatea riscului cirogen la etilici

Indicele de cirogeneza la etilicii care consuma mai mult de 160 g de alcool pe zi este evaluat la 14.3-51%. La necropsia etilicilor, ciroza este mentionata in 10-20% din cazuri. Biopsia hepatica, efectuata in mod sistematic la etilici, o descopera in 12% din cazurile care consuma intre 80 si 160g de alcool pe zi si in 25% din cazurile care consuma peste 160g alcool pe zi.

Inegalitatea riscului cirogen la etilici a fost atribuita urmatoarelor cauze:

� Alimentare: carenta in proteine si in vitamine ca si supraincarcarea lipidica exacerbeaza hepatotoxicitatea alcoolului. Regimurile normale nu reprezinta factor de protectie, acest rol revenind poate numai superdietelor.

� Microbiene: dupa unele cercetari cirogeneza ar fi favorizata de modificarea raspunsului fata de anumiti antigeni microbieni, in particular fata de E.coli. Lieber si Grim au aratat ca hepatita alcoolica se insoteste in mod constant de endotoxinemie, careia i se atribuie si rolul de stimulare a limfocitelor. Febra, hiperleucocitoza, hemoliza ca si alte dezordini metabolice sunt astazi explicate prin intermediul endotoxinemiei, careia autorii mai sus citati ii atribuie un rol important in determinarea hepatitei alcoolice.

� Genetice: apetenta fata de alcool difera de la un individ la altul. Acest caracter este legat de cromozomul X. S-a demonstrat predominanta antigenului de histocompatibilitate HLA-B 40 (52%) in ciroza hepatica alcoolica fata de frecventa lui de 19% in ficatul necirotic.

Alti factori genetici intervin in metabolizarea alcoolului. Se stie ca toleranta cerebrala a alcoolului este foarte variabila, aceasta fiind direct proportionala cu dopaminhidroxilaza si cu ADH cerebrale si invers proportionala cu tirozin-hidroxilaza.

Echipamentul enzimatic al hepatocitului nu pare sa influenteze hepatotoxicitatea alcoolului. Variatii individuale ale activitatii ADH n-au putut fi confirmate. In schimb, exista unele indicii ca ar interveni modificari in concentratia acetaldehiddehidrogenazei (ADH).

Rolul mecanismului imun

Rolul mecanismului imun in patogenia bolii cronice de ficat este astazi bine dovedit. Evolutia spre ciroza a ficatului alcoolic se datoreste numai continuarii efectelor nocive ale alcoolului sau intervine si un raspuns imun fata de un antigen hepatospecific ?

Hepatita alcoolica continua sa evolueze in pofida eliminarii alcoolului si administrarii unei diete corespunzatoare. Aceasta evoca probabilitatea formarii unui antigen hepatospecific ca raspuns la actiunea toxica a alcoolului.

Alcoolul in concentratie mai mare de 8 mg/ ml omoara limfocitele in cultura in concentratie mai mica de 4mg/ml, adaugat culturilor de limfocite provenite de la normali sau de la bolnavi cu ficat alcoolic cu hepatita acuta virotica sau cu ciroza inactiva nu modifica supravietuirea sau incorporarea timidinei tritiate in AND limfocitelor. In schimb, aceeasi cantitate de alcool stimuleaza de 2-5 ori limfocitele provenite de la bolnavi cu hepatita alcoolica.

Numerosi factori contribuie la producerea fibrozei hepatice la etilici. Colagenaza hepatica este redusa in hepatita alcoolica astfel incat catabolismul colagenului este diminuat.

Anatomie patologica

Agresiunea alcoolica a ficatului cuprinde o larga varietate de leziuni morfologice, care include steatoza hepatica, hepatita alcoolica, steatofibroza, fibrociroza si ciroza nodulara constituita, ca ultim stadiu, ireversibil, al flcatului alcoolic. Celelalte stadii manifesta o surprinzatoare reversibilitate prin suprimarea alcoolului si echilibrarea dietei.

Hepatita alcoolica reprezinta raspunsul inflamator al ficatului fata de agresiunea alcoolica si calea de transformare in ciroza a ficatului alcoolic.Evolutia de la steatoza la ciroza poate sa dureze 6-20 ani.

Steatoza hepatica

Prima leziune care apare in ficat din cauza abuzului de alcool este acumularea excesiva de grasimi. Din prima zi dupa administrarea unei doze de alcool echivalenta cu 46% din ratia calorica apar modificari mitocondriale si citoplasmatice in focar ca si o discreta incarcare in grasimi. Dupa 3-10 zile de impregnare alcoolica, metamorfoza grasa devine evidenta, asociindu-se alterari mitocondriale, ale reticulului endoplasmic, ribozomale, canaliculare si vacuole autofage.

Este vorba de steatoza de tip A, in care picaturile de grasime sunt dispuse in citoplasma, de-a lungul fetei sinusoidale a hepatocitului. Aceste picaturi nu au membrana proprie, astfel incat fuzioneaza cu usurinta deformand hepatocitul sub forma balonizanta. Pot ajunge sa ocupe intreaga citoplasma si sa impinga nucleul la periferie (semnul inelului). Membrana hepatocitului, comprimata de grasime se necrozeaza si se rupe. Ruptura chistelor grase reprezinta legatura citometaplastica dintre steatoza si ciroza hepatica.

Distributia lobulara a steatozei este inegala, predominand in zona a III-a a acinilor, zona care din cauza irigatiei sale mai precare si a continutului mai sarac in glicogen este mai fragila.

Microscopia electronica evidentiaza anomalii ale organitelor hepatocitului, care se regasesc in cele 3 tipuri ale ficatului alcoolic. Unele dintre ele, cum este hipertrofia reticulului endoplasmic neted sunt fenomene de adaptare, crescand activitatea sistemului de oxidare microsomala. Anomaliile cele mai pregnante sunt localizate la nivelul mitocondriei; acestea apar tumefiate, cu dezorientarea cristelor, iar in interior contin incluziuni corpusculare si cavitati chistice.

Mitocondriile astfel alterate au capacitate redusa de a metaboliza unii produsi intermediari (piruvat,succinat, acetaldehida) si sa oxideze acizii grasi. Leziunile mitocondriale apar din stadiile precoce ale steatozei si au semnificatie deosebita intrucat aldehiddehidrogenaza, enzima care scindeaza aldehida acetica are origine mitocondriala.

Ficatul alcoolic apare hipertrofiat, uneori atingand dimensiuni enorme: cantareste 2-5Kg. Ficatul enorm se caracterizeaza prin prezenta infiltratiei grase in fiecare hepatocit si prin formarea a numeroase chiste grase. Infiltratia grasa poate initia un discret raspuns inflamator, manifestat prin aparitia unei coroane de mononucleare in jurul unor hepatocite (�granulom gras�). Cateva mononucleare si mici fragmente de tesut fibros pot fi vazute in interiorul si in jurul spatiilor porte, fara a se forma septuri conjunctive propriu-zise. Macrofagele din spatiile porte pot fi incarcate cu grasimi.

Hepatita alcoolica

Hepatita alcoolica este raspunsul inflamator al ficatului la intoxicatia cu alcool. Ea se manifesta prin necroze hepatocitare, formarea corpilor hialini Mallory, infiltrate polimorfonucleare, infiltratie grasa si formare de septuri conjunctive. Corpii Mallory apar ca materiale neregulate in citoplasma, care se coloreaza in rosu purpuriu cu hematoxilina-eozina. Originea lor rezida in proliferarea structurii lor fibrilare protidice de natura ribozomala.

Un alt tablou obisnuit al hrpatitei alcoolice este necroza hialina sclerozanta centrala. Polimorfonucleare, mononucleare si fibre de colagen inconjoara vena centrolobulara, producand ocluzia acesteia. Necroza hialina centrala se poate regla cu spatiile porte sub forma �bridging necrosis�.

Steatofibroza

Infiltratele inflamatorii si necroza hialina dispar in 20-30 de zile. In locul necrozei hialine centrale, dupa 6 luni apar cicatricele stelate Sabourin, care determina un obstacol postsinusoidal in circulatia portala. La periferia lobulilor apar septuri conjunctive iar �bridging necrosis� se transforma in �bridging fibrosis�. Infiltratia grasa hepatocitara persista.

La examenul laparoscopic, steatofibroza se caracterizeaza prin ficat mare, cu suprafata valurita, iar la splenoportografie uneori prin semne de hipertensiune portala. Stadiul de steatofibroza corespunde hepatitei cronice.

Fibrociroza

In caz de suprimare a alcoolului, steatofibroza se poate stabiliza sub forma de fibroza cicatriceala sau mai rar regreseaza complet. Daca intoxicatia alcoolica continua, ea evolueaza spre ciroza micronodulara, trecand printr-un stadiu intermediar de fibrociroza.

Fibrociroza se constituie in 10-20 de luni si se caracterizeaza prin mentinerea ficatului mare, cu aparitia nodulilor pe suprafata acestuia, alternand cu zone de fibroza neteda si in acest stadiu procesul se poate stabiliza prin fibroza mutilanta (hepatita sclerogena) sau in mod exceptional chiar sa regreseze complet.

Ciroza nodulara

Ciroza alcoolica in stadiile precoce este o ciroza regulata, monolobulara, ce se caracterizeaza prin noduli monolobulari, care nu contin nici spatii porte si nici vene centrolobulare. Septurile conjunctive din jurul nodulilor contin infiltrate inflamatorii si neocanaliculi biliari. Acest tip de ciroza se insoteste de regula de infiltratia grasa a hepatocitelor, iar uneori si de leziuni de hepatita alcoolica.

Tabloul initial este modificat de-a lungul evolutiei. Procesele necrotice antreneaza colapsul masei hepatocitare. Zonele colabate sunt inlocuite de septuri conjunctive pasive. Procesele regenerative largesc nodulii. Acestia se pot relobuliza prin formarea unor spatii porte hipoplazice si a canalelor venoase eferente. In final apare ciroza micronodulara, care are reputatia unei ciroze postnecrotice.

Ficatul alcoolic, in particular in stadiu de ciroza, prezinta incarcare crescuta in fier. Se creaza un cerc vicios prin faptul ca hepatocitul lezat manifesta mare afinitate pentru fier iar la randul lui fierul agraveaza ciroza. De asemenea, alcoolul mareste absorbtia intestinala a fierului feric.

Voteaza articolul ( Articolul este votat ca foarte bine.)

Acest articol a fost vizualizat de 40045 ori.

SINDROAME CLINICE